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關(guān)于“長壽維生素”麥角硫因:記憶、皮膚的“守護(hù)者”,合成生物學(xué)的“寵兒”

2023-06-30

 
日本株式會(huì)社エル?エスコーポレーション最近獲得了麥角硫因(成分名稱:Aminothionein®)的專利,用于改善與衰老相關(guān)的持續(xù)注意力下降。該公司對(duì)從金頂側(cè)耳(一種蘑菇)中提取的麥角硫因進(jìn)行反復(fù)研究,迄今為止,已經(jīng)獲得“食品添加劑和食品抗氧化劑”、“抗抑郁藥”、“使用麥角硫因診斷和治療克羅恩病”等專利。
 
麥角硫因,聽起來可能相對(duì)陌生,但它確是護(hù)膚界的高潛成分,合成生物學(xué)的熱門原料。Market Watch數(shù)據(jù)顯示,預(yù)計(jì)到2028年,麥角硫因的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1.719億美元,在 2022-2028年預(yù)測(cè)期間的復(fù)合年增長率為36.2%。近幾年,麥角硫因的知名度越來越高,有研究人員建議根據(jù)其特征,將其歸類為“壓力維生素(Stress Vitamin)”,加州大學(xué)伯克利分校生物化學(xué)和分子生物學(xué)名譽(yù)教授Bruce Ames將其稱為“長壽維生素(longevity vitamins)”。
 
抗氧化屆的“大魔王”
 
麥角硫因(Ergothioneine,EGT)是一種天然存在的氨基酸,1909年,法國藥劑師Charles Tanret首次從麥角真菌中分離,并以此菌命名,麥角硫因主要存在于放線菌(如分枝桿菌)和非酵母類真菌中(其中包括擔(dān)子菌門和子囊菌門),人體組織和器官比如紅細(xì)胞、骨髓、肝臟、腎臟和眼睛中也含有麥角硫因,但是人體不能自身合成,只能通過飲食獲得,蘑菇是主要膳食來源。
 
1911年,Barger 和 Ewins 確定了麥角硫因的結(jié)構(gòu)。它是同時(shí)具有硫醇和硫酮形式的互變異構(gòu)體,并且硫酮互變異構(gòu)體在生理pH下占主導(dǎo)地位,這使得麥角硫因具有異常強(qiáng)大的抗氧化性。臨床數(shù)據(jù)顯示,麥角硫因清除自由基的能力是谷胱甘肽的14倍,輔酶Q10的30倍。
 
 

麥角硫因兩種互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式
圖源:參考文獻(xiàn)1
 
麥角硫因的抗氧化作用主要通過以下幾種機(jī)制體現(xiàn):1)可以阻止OH等自由基的形成,直接清除次氯酸和過氧亞硝酸鹽等活性氧(ROS);2)有效鰲合多種二價(jià)金屬陽離子;3)可以與體內(nèi)其他天然抗氧化防御系統(tǒng)相互作用,例如激活涉及MAPKs的細(xì)胞內(nèi)抗氧化途徑以及調(diào)節(jié)過氧化物酶和抗氧化酶的水平;4)抑制各種血紅蛋白的氧化作用。
 
與其他抗氧化劑相比,麥角硫因有以下特點(diǎn):1)是一種適應(yīng)性抗氧化劑,它會(huì)優(yōu)先在暴露于氧化應(yīng)激和損傷的細(xì)胞和組織中積累,人體內(nèi)的有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCTN1(現(xiàn)被稱為SLC22A4,一種具有551個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,具有三個(gè)糖基化位點(diǎn)),可以將麥角硫因轉(zhuǎn)運(yùn)至所需的部位;2)人體內(nèi)具有麥角硫因的再生循環(huán)通路,麥角硫因與谷胱甘肽結(jié)合能夠使其再生,從而可以循環(huán)和單線態(tài)氧發(fā)生反應(yīng),達(dá)到更全面持久的抗氧化效果;3)麥角硫因在體內(nèi)排泄很慢,因此麥角硫因可以高度保留在人和其他動(dòng)物的身體組織和紅細(xì)胞中,充分發(fā)揮其作用;4)麥角硫因主要以硫酮的形式存在,具有理想的熱穩(wěn)定性和pH穩(wěn)定性。

記憶、皮膚的“守護(hù)者”
 
1)記憶“守護(hù)者”
 
氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病的主要原因之一。例如β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積引起的氧化應(yīng)激在阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究表明,麥角硫因可以保護(hù)大腦健康和改善認(rèn)知功能,它可以穿透血腦屏障進(jìn)入大腦發(fā)揮作用。
 
麥角硫因?qū)ι窠?jīng)性退行性疾病的潛在作用機(jī)制是多方面的:1)麥角硫因可以直接抑制細(xì)菌和Aβ在海馬區(qū)的積累和神經(jīng)元細(xì)胞脂質(zhì)過氧化;2)可以影響其他抗氧化劑,例如維持 GSH/GSSG 比值和超氧化物歧化酶活性,并恢復(fù)大腦中乙酰膽堿酯酶的活性;3)可以防止過氧亞硝酸鹽的形成,它以劑量依賴性方式保護(hù)或減少神經(jīng)元細(xì)胞免受 Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷;4)可以直接降低ROS水平,抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄通路,也可以阻止促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥;5)可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

2020年開始,日本市場(chǎng)開始推出含有麥角硫因的機(jī)能性標(biāo)示食品,主打改善老年人記憶功能,改源制藥株式會(huì)社推出的麥角硫因補(bǔ)充劑,是一款針對(duì)中高年老年人記憶衰退的產(chǎn)品。
 
2)皮膚“守護(hù)者”
 
由于特殊的抗氧化能力,麥角硫因已經(jīng)成為護(hù)膚界的高潛抗衰成分。美麗修行《2022年度潛力功效成分榜單》,麥角硫因位列潛力功效成分第九名,此外美修大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)各大抗衰成分在抗衰護(hù)膚品中的備案增速,麥角硫因以64.2%的增速位列第八名。
 

圖源:美麗修行
 
麥角硫因的護(hù)膚主要體現(xiàn)在抗衰上,其作用機(jī)制主要有以下5點(diǎn):1)抗光老化,主要是抗紫外線(UV),抑制UV引起的過氧化反應(yīng)、炎癥因子/β-Gel、MMPs表達(dá);2)抗氧化,防止氧化損傷,修復(fù)DNA損傷,抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生,并使細(xì)胞活力增加;3)抗糖化,減少AGEs的生成;4)預(yù)防線粒體膜電位及tDNA損傷;5)預(yù)防端粒損傷,激活端粒酶活性、降低端??s短率。
 
此外,麥角硫因在護(hù)眼、改善心血管健康和肌肉修復(fù)方面也有一定的作用。
 

當(dāng)麥角硫因遇見合成生物學(xué)
 
麥角硫因因其稀缺性,價(jià)格非常昂貴,2014年,其一公斤的成本接近100萬美元,即使工藝進(jìn)步,麥角硫因的價(jià)格依舊很高。據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹,美國原料公司Barnet的麥角硫因使用化學(xué)合成路線,受到成本的影響,其市場(chǎng)價(jià)格折算成純粉約為7000元/g,是黃金的20倍。
 
麥角硫因有三種獲取途徑,菌菇提取、化學(xué)合成和合成生物學(xué),菌菇提取由于含量太低,成本太高已被舍棄,化學(xué)合成法容易存在手性異構(gòu)體雜質(zhì)和溶劑殘留,成本高的同時(shí)會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生影響,目前主要通過合成生物學(xué)發(fā)酵制備麥角硫因。
 
企業(yè)、高校和研究所都紛紛開始研究如何通過合成生物學(xué)高效制備麥角硫因,在提高純度的同時(shí)提高產(chǎn)率,降低成本。利用天然可食用蕈菌或者工程菌對(duì)食品級(jí)原料進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)麥角硫因,符合食品應(yīng)用的安全要求,日本研究表明,使用工程微生物進(jìn)行發(fā)酵可能會(huì)使麥角硫因的生產(chǎn)成本降低99%。
 
Blue California是第一個(gè)通過發(fā)酵生產(chǎn)L-麥角硫因的公司,于2015年推出了ErgoActive成分,作為化學(xué)合成和蘑菇提取麥角硫因的替代品。
 
去年在回復(fù)投資者提問時(shí),華熙生物表示,公司采用不同的底盤細(xì)胞、不同的技術(shù)路線生產(chǎn)不同純度的麥角硫因,用合成生物學(xué)生產(chǎn)的麥角硫因在發(fā)酵收率方面有量級(jí)的突破,從原本幾百毫克每升突破到幾克每升。目前華熙生物推出的Bioyouth™-EGT Pure 超純麥角硫因,純度大于99%,據(jù)悉是采用猴頭菇和松蕈的菌絲體聯(lián)合發(fā)酵制備而成。
 
2021 年,中科欣揚(yáng)通過對(duì)細(xì)胞硫元素循環(huán)進(jìn)行優(yōu)化,成功構(gòu)建麥角硫因細(xì)胞工廠,將全球麥角硫因最高單位產(chǎn)量提升 4 倍,純度大于99%。
 
圖源:中科欣揚(yáng)官網(wǎng)
 
深圳瑞德林實(shí)現(xiàn)了麥角硫因高通量生產(chǎn),且價(jià)格低于市場(chǎng)價(jià)30%。
 
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員呂龍帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)基于真菌合成麥角硫因的原理,通過高通量酶定向進(jìn)化技術(shù),對(duì)麥角硫因生物合成途徑的兩個(gè)關(guān)鍵酶EGT1與EGT2進(jìn)行了高效、定向的優(yōu)化,據(jù)稱可以達(dá)到80%以上的收率與99.9%以上的純度,而且價(jià)格僅為市場(chǎng)價(jià)的1/3。
 
麥角硫因的全球合規(guī)歷程
 
2014年,麥角硫因被我國國家藥品監(jiān)督管理局列入《已使用化妝品原料目錄》之中,因其獨(dú)特的抗氧化作用,是高端護(hù)膚品牌倩碧、雅詩蘭黛、海藍(lán)之謎、悅木之源的寵兒。目前在我國,麥角硫因還不能合規(guī)應(yīng)用于食品中。
 
2017年7月,歐盟(EU)2017/1281批準(zhǔn)L-麥角硫因?yàn)樾率称放淞希梢詰?yīng)用于膳食補(bǔ)充劑中,一般人群每天30毫克,3歲以上兒童每天20毫克,不能應(yīng)用于孕婦和哺乳期婦女中。同年10月,歐洲食品安全局(EFSA)通過了《關(guān)于左旋麥角硫因安全性的科學(xué)意見》。
 
2018年,(EU)2018/462擴(kuò)大了L-麥角硫因的使用范圍,除了膳食補(bǔ)充劑,還可以應(yīng)用在飲料、谷物棒等普通食品中。
 
食研匯整理
 
2019年8月,麥角硫因通過了美國FDA的GRAS認(rèn)證,可以應(yīng)用于普通食品中。
 

小結(jié)
 
隨著合生生物學(xué)的飛速發(fā)展,麥角硫因的成本將會(huì)不斷降低,當(dāng)麥角硫因迎來“平價(jià)”,法規(guī)“限制”被突破,未來,麥角硫因或許會(huì)和透明質(zhì)酸鈉一樣,成分妝食同源的熱門成分。
  新食品原料申報(bào)要完成成分分析、衛(wèi)生學(xué)、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估意見等報(bào)告,歷經(jīng)企業(yè)答辯、專家評(píng)審、補(bǔ)正資料甚至現(xiàn)場(chǎng)核查以及公開征求意見等程序,申報(bào)材料要求和審核程序非常嚴(yán)格和復(fù)雜,成功與否與申報(bào)資料標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的準(zhǔn)備密切相關(guān),應(yīng)在申報(bào)之前進(jìn)行預(yù)評(píng)估,以避免出現(xiàn)多次延期審查以及不予行政許可的情況。在國家衛(wèi)健委公布的新食品原料及實(shí)質(zhì)等同名單中,北京中健天行醫(yī)藥有多款產(chǎn)品獲批,有豐富的成功申報(bào)經(jīng)驗(yàn),會(huì)對(duì)申報(bào)的新食品原料進(jìn)行全面評(píng)估及分析,提供經(jīng)濟(jì)、可行、保障的申報(bào)方案,歡迎申報(bào)企業(yè)來電與我們交流!