2022-08-09
β-煙酰胺單核苷酸(NMN)是當(dāng)下的“網(wǎng)紅”原料。國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局《對(duì)十三屆全國人大四次會(huì)議第1067號(hào)建議的答復(fù)》中的內(nèi)容——支持NMN及相關(guān)產(chǎn)品的基礎(chǔ)性研究,引導(dǎo)NMN及相關(guān)產(chǎn)品規(guī)范發(fā)展。當(dāng)前在中國流通的NMN產(chǎn)品主要以跨境電商的模式進(jìn)行銷售,隨著市場(chǎng)的發(fā)展,涉及到的科學(xué)研究的方向也越來越多。下面我們將從市場(chǎng)規(guī)模、原料成分、國外法規(guī)、功效宣稱、安全性等方面進(jìn)行介紹,也希望讓消費(fèi)者更清楚了解NMN的國外發(fā)展情況。
美國的市場(chǎng)研究公司(GlobeNewswire)的數(shù)據(jù)顯示,2022年全球NMN的原料市場(chǎng)銷售額預(yù)估為2.8億美金,其預(yù)測(cè)到2028年,NMN的原料銷售額將達(dá)到4.96億美金,年復(fù)合增長率達(dá)到10.0%[1]。主要的供應(yīng)商包括基因港(GeneHarbor)、霍伯麥(Herbalmax)、日本新和制藥(Shinkowa)和音芙醫(yī)藥(EffePharm)。四家的原料合計(jì)占比達(dá)到了83%的市場(chǎng)占有率。
中國作為NMN的最大消費(fèi)市場(chǎng),依據(jù)艾媒數(shù)據(jù)中心數(shù)據(jù),2020年含NMN成分食品的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)51.06億元,同比增長34.87%,預(yù)計(jì)到2023年將會(huì)以近70.25%的增速攀升至270.13億元,行業(yè)發(fā)展速度較快[2]。市場(chǎng)規(guī)模和增長率如下圖所示。
上述數(shù)據(jù)說明,目前的原料供應(yīng)商基本都來自于中國公司,充分說明了中國原料在全球范圍內(nèi)存在很大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。隨著我們基礎(chǔ)研究的不斷深入,也許可以成為我國出口膳食補(bǔ)充劑原料的一個(gè)核心品種,也成為我國保健食品“出海”戰(zhàn)略的具體體現(xiàn)。另外,中國的市場(chǎng)規(guī)模也是全球最大的,充分說明未來NMN若作為新食品原料或者保健食品原料后,可以更好地滿足消費(fèi)者需求。
β-煙酰胺單核苷酸(NMN)是一種由核糖和煙酰胺衍生的核苷酸。NMN是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)前體物質(zhì)。研究表明,哺乳動(dòng)物不能直接攝入NAD+, 為維持體內(nèi)NAD+平衡, 哺乳動(dòng)物體內(nèi)NAD+生物合成主要依賴于NAM和煙酰胺核糖核酸等前體物質(zhì)參與的煙酰胺補(bǔ)救途徑[3]。目前,煙酰胺核糖核酸的前體物質(zhì)主要包括如下兩種化合物:β-煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核糖苷(NR),其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式如下圖所示。
從上述的結(jié)構(gòu)式可以看出,NMN只是比NR多了一個(gè)磷酸基,其他結(jié)構(gòu)大致相同。研究表明,NR進(jìn)入細(xì)胞后,在“ 煙酰胺核苷激酶(NRKs)”的催化下轉(zhuǎn)化為NMN。
在哺乳動(dòng)物體內(nèi),NMN由煙酰胺(Nicotinamide,Nam)在Nampt的催化下生成,隨后NMN在煙酰胺單核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(Nicotinamide mononucleotide adenosine transferase,Nmnat)的催化下生成NAD+。細(xì)胞外NMN需要去磷酸轉(zhuǎn)化為煙酰胺核苷(Nicotinamide riboside,NR)才能進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)部。進(jìn)入胞內(nèi)后,NR在煙酰胺核苷激酶1(Nicotinamide riboside kinase,NRK1)的作用下磷酸化生成NMN,隨后NMN和ATP結(jié)合生成NAD+。NMN在人體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化為NAD+以發(fā)揮其生理功能,如激活NAD+底物依賴性酶Sirt1(組蛋白脫乙酰酶,又稱沉默調(diào)節(jié)蛋白)、調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和死亡、維持氧化還原狀態(tài)等[4]。
目前制備NMN的方法主要可以分為化學(xué)合成法和生物法兩大類?;瘜W(xué)合成法研究的時(shí)間較早,主要是以煙酰胺、四乙酰核糖等為原料通過不同的合成步驟進(jìn)行合成。與化學(xué)合成法相比,生物法制備NMN具有技術(shù)路線簡單、操作方便、綠色環(huán)保和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。
目前,酶促法合成NMN的路線主要是以磷酸核糖焦磷酸(PRPP)和煙酰胺為底物在煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nampt或Namprt)的催化下生成NMN 的 方 式。通 過人 工 手 段 構(gòu) 建NAMPT 的突變或利用含有 NAMPT 的基因工程菌的方式實(shí)現(xiàn)合成的高效轉(zhuǎn)化,從而提高 NMN 的產(chǎn)量[5]。
β-煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺單核苷(NR)是NAD+的前體物質(zhì)。作為食品原料或膳食補(bǔ)充劑原料,其在國外法規(guī)的要求總結(jié)如下表所示。
從中可以看出,NR在歐盟、美國、日本都基本批準(zhǔn)作為食品原料,其相當(dāng)于維生素B3(煙酸)的一個(gè)來源。NMN在日本、美國作為食品原料進(jìn)行管理。NMN/NR在加拿大都是作為天然健康產(chǎn)品進(jìn)行管理。
目前也有很多中國企業(yè)正在向美國FDA申請(qǐng)新膳食成分(New Dietary Ingredient, NDI),這可以從FDA的網(wǎng)站中看到,如下圖所示[6]。
從中可以看出,編號(hào)為1234和1240的兩個(gè)申請(qǐng)都是NMN的申請(qǐng),F(xiàn)DA也對(duì)此申請(qǐng)進(jìn)行了相應(yīng)的回復(fù)。
我們也看到了美國上市的NMN產(chǎn)品有很多,這可以從美國FDA關(guān)于結(jié)構(gòu)/功能聲稱的申請(qǐng)文件中看出,如下圖所示[7]。
這些信息和NDI的申請(qǐng)似乎有些矛盾,這是美國膳食補(bǔ)充劑管理法規(guī)的一個(gè)特色。依據(jù)FDA關(guān)于NDI申請(qǐng)的規(guī)定,成分在1994年10月15日前已經(jīng)在美國市場(chǎng)進(jìn)行了銷售的,可以不用申請(qǐng)NDI,直接上市。如果不能確認(rèn),可以申請(qǐng)NDI備案。所以很多公司可能認(rèn)為這個(gè)成分在1994年10月15日前已經(jīng)在美國市場(chǎng)銷售,故不用申請(qǐng)NDI備案。
近幾年,有關(guān)NMN生物學(xué)功能的研究日益增加[8,9-18],如:改善與年齡有關(guān)的病理生理和疾病狀況,明顯減輕與年齡相關(guān)的生理衰退,改善細(xì)胞能量狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦認(rèn)知(阿茲海默)等,并對(duì)心臟病、糖尿病等諸多疾病情況的改善顯示出良好效果。整理如下表所示。
我們下載了一個(gè)美國FDA中Swanson Health Products, NMN的結(jié)構(gòu)/功能申請(qǐng)[19],截圖如下:
(1) NMN是NAD+的前體,對(duì)細(xì)胞健康至關(guān)重要。
(2) 能量代謝。
(3) 可能支持健康血糖水平和代謝功能。
但是,相關(guān)的功能聲稱大部分都來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn),因此只能初步說明NMN具有一定的相關(guān)功效,后續(xù)仍需要進(jìn)行充分驗(yàn)證,包括人體驗(yàn)證等大量工作的確認(rèn)。
如上面提到,安全性作為食品的重要指標(biāo),NR在全球主要國家及地區(qū)已經(jīng)批準(zhǔn)作為食品原料,其安全性已經(jīng)得到了相關(guān)的證明。NMN作為一個(gè)新的原料,目前已經(jīng)被日本批準(zhǔn)作為食品原料,在其他主要國家和地區(qū)可以作為膳食補(bǔ)充劑原料,說明其安全性已經(jīng)得到了一定的驗(yàn)證。但是對(duì)于人體的安全性數(shù)據(jù)還是比較少的,目前全球范圍內(nèi)對(duì)于NMN的臨床實(shí)驗(yàn)很多涉及到安全性評(píng)估和其他相關(guān)功能評(píng)估。我們整理了目前全球范圍內(nèi)涉及到NMN的臨床研究,結(jié)果如下表所示。
綜上所述,β-煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺單核苷(NR)作為NAD+的前體物質(zhì),在過去幾年,NMN僅作為科研材料面向研究機(jī)構(gòu)銷售且價(jià)格昂貴。近幾年,通過一定的生物技術(shù),NMN在人體內(nèi)的吸收及活性得以增強(qiáng),并且其生產(chǎn)成本也有所降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證了其廣泛的功效,并逐漸開始在國外的膳食補(bǔ)充劑領(lǐng)域嶄露頭角,但是缺乏有關(guān)人體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),其基礎(chǔ)研究的數(shù)據(jù)還得不到全面的支撐。相信隨著全球范圍內(nèi)臨床研究實(shí)驗(yàn)的不斷開展,將會(huì)逐漸獲得來自美國、歐盟等國家政府部門的認(rèn)可。中國作為NMN的原料生產(chǎn)主要國家,除了不斷積累基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)以外,NMN成為新食品原料和保健食品原料也會(huì)逐步成為現(xiàn)實(shí),從而可以更好地服務(wù)中國消費(fèi)者,滿足廣大人民對(duì)于健康美好生活的追求。